首 頁 關于華洋 下屬機構 新聞信息 專利 專家 信息反饋 聯系我們
left
項目介紹
·AD治療藥物研發動態(一)
·AD治療藥物研發動態(二)
·AD治療藥物研發動態(三)
·琥珀八氫氨吖啶片研制情況簡介
·從阿爾茨海默病治療藥物研發新趨勢看琥珀八氫氨吖啶的研發前景
立項情況
·基金項目公告
友情鏈接

left2
聯系方式
電話:0431-85108200 85108255 85108266
傳真:0431-85108200
E=mail:[email protected]
地址:長春市高新區硅谷大街1198號硅谷大廈西9樓
  首頁 > 新聞信息 > 項目介紹
從阿爾茨海默病治療藥物研發新趨勢看琥珀八氫氨吖啶的研發前景
長春華洋高科技有限公司    發布日期:2007/12/6

      一、1906年,德國醫生阿洛伊斯·阿爾茨海默公布了51歲的女性奧古斯特的病歷,其研究為人們了解癡呆癥開辟了新的天地,老年性癡呆被稱為阿爾茨海默病也就因此由來。阿爾茨海默。ˋlzheimer’s disease,AD)是對人類健康危害嚴重、發病率高與年齡相關的中樞神經退行性疾病。在65歲以上人群中,發病率為7-10%,而在80歲以上人群中,發病率高達40%以上。隨著當今世界人口老齡化日益嚴重,AD的發病率日趨增高,全世界癡呆病患者約5000萬人、中國有600萬人患有不同程度的癡呆病,其中AD患者占70%以上,老年癡呆病已經成為繼心臟病、癌癥和中風之后危及老年人生命的第四大病因,嚴重影響著老年人的生活質量,并帶來沉重的醫療負擔和嚴重的社會問題。主要病理學特征為神經細胞外以ß-淀粉樣蛋白(Aß)沉積為核心形成的老年斑(SP);神經細胞內以過度磷酸化的Tau蛋白為核心形成的神經原纖維纏結(NFT)以及選擇性神經元及突觸丟失。
      在AD治療藥物中主要有三類:一是化學藥,代表品種是多奈哌齊、利凡斯的明,它們是乙酰膽堿酯酶抑制劑的第二代,第一代乙酰膽堿酯酶抑制劑的代表品種是他克林,我國在此類藥物領域,至今沒有自主知識產權的化學藥物上市,自主知識產權治療老年癡呆病的化學藥仍然是一個空白;二是植物來源藥物,代表品種是加蘭他敏、石杉堿甲、銀杏葉制劑,其中我國自主研發的石杉堿甲在同類研究中處于先進水平;三是中成藥,代表品種是廣州白云山和記黃埔中藥有限公司研發的復方丹參片,北京中醫藥大學等研發的九味益腦顆粒等。
      迄今為止,臨床使用的AD治療藥物主要是乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI),此類藥物對早、中期AD患者改善認知功能障礙有較明顯療效,其作用是抑制神經突觸內乙酰膽堿的降解,增加乙酰膽堿量,但對延緩進展作用不很明確,不能治愈,也存在一定的不良反應及作用短暫等缺點。
      在AD治療藥物研究中有三大難點:一是發病原因不甚明了,經過多年研究雖然取得了重要進展,但是并沒有形成最后結論,這說明AD的致病機制可能遠比想象的復雜;二是治療藥物雖然已經更新換代,藥物的安全性、有效性都有所提高,但是至今治愈藥并沒有出現,目前已經上市的藥物不改變引起AD的因素,僅能改善癥狀,提高患者的生活質量,防止疾病進一步惡化,治標不治本;三是有一些藥物工藝復雜、原料來源有限,成本高,藥價昂貴。這三大難點將在相當長的時間內困擾著新藥研發,當然也刺激著新藥研發。因此,進一步研究AD的發生機理,發展AD臨床診斷和治療手段,研究開發AD有效治療藥物,就成了全球范圍熱切關注的重要課題。
      阿爾茨海默病的治療藥物研究多年來基本上局限于單純乙酰膽堿酯酶抑制劑的新藥研究,現在AD治療藥物的研究要取得新的突破,就必須改變單純乙酰膽堿酯酶抑制劑研究的現狀,要大力研究開發阻止ß-淀粉樣蛋白(Aß)產生、沉積,促進其排除的創新藥物,研究開發具有多重作用機制,防止神經細胞凋亡、氧化損傷和具有神經細胞保護作用,并能明顯提高學習記憶功能的AD治療藥物,深入開展AD發病機理和藥理學研究,建立基于其作用機制的藥物篩選和準確反映AD病理的藥效評價模型,發展現代影像學技術和生物標記物測試技術,評價相關機理的創新藥物,這是阿爾茨海默病治療藥物研究上現在和未來要完成的重要課題。
     二、我們查閱了美國、英國、德國、比利時、奧地利以及以色列等藥物研究發達國家以及我國國內阿爾茨海默病治療藥物研究現狀資料,發現在世界范圍內一些大的藥企已經開始關注阿爾茨海默病治療藥物藥理機制的多樣性研究,一些專家學者提出在阿爾茨海默病治療藥物研究上探索、研究雙重膽堿酯酶抑制劑是當前和未來研究的新趨勢。
     1、關于丁酰膽堿酯酶作用的研究
      丁酰膽堿酯酶(BuchE) 是體內一種非特異性酯酶,其含量在成人中樞神經系統中,占總量的1-10%,明顯低于乙酰膽堿酯酶(AchE)。 “在健康人的大腦中,乙酰膽堿酯酶占80%,丁酰膽堿酯酶被認為是在調節腦中的乙酰膽堿含量時起次要作用”。 多年來在AD治療藥物研究上一直重視對AchE作用研究,但是“近來的證據表明丁酰膽堿酯酶可能不僅在調節乙酰膽堿含量上起作用,還在AD發病機制和病情進展上起作用”,在AD治療藥物研究上人們開始重視對BuchE作用的研究。
      (1) 中國醫藥論壇網中國防治認知功能障礙專家共識(節選)載明:丁酰膽堿酯酶抑制劑    (BuchEI)抗癡呆的作用機制:正常人腦中含量很少的BuchE,可能協同AchE調節病人中樞Ach水平,故與癡呆的進展和認知功能損害關系密切。已有科學實驗證明患有老年性癡呆癥的病人腦部的丁酰膽堿酯酶含量升高,并且這可能是導致老年性癡呆癥進一步發展的重要因素。從神經傳導角度看,BuchE 是體內一種非特異性酯酶,亦具有水解乙酰膽堿的作用,因而對乙酰膽堿的含量亦會產生一定的影響。BuchEI的應用可抑制BuchE對Ach的水解。從病理學角度看:在病人的病變神經斑塊中存在BuchE,用BuchEI抑制可能改變β類淀粉樣蛋白的積淀。
      兩種抑制劑的不同在于:1、在腦內AchE的含量明顯高于BuchE,是一種神經特異性酶類,而BuchE是非特異性的,因此AchEI更為直接有效。而BuchE的底物是丁酰膽堿,也參與乙酰膽堿的水解,所以較 AchEI作用弱。2、目前研制AchEI類藥物可同時抑制BuchE,但未見只選擇性的抑制BuchE類藥物。3、未見有關于BuchEI類藥物對凋亡機制及神經細胞保護作用的報道。4、AchEI類藥物均有劑量限制性,副作用較大,開發無劑量限制性而療效相同的BuchEI是研究的趨勢。5、對于BuchEI作用部位未見詳細報道,但作為BuchE是由腦膠質細胞產生,而AchE主要是由神經元細胞產生。
      (2) 以色列希伯來大學藥理學系哈達薩醫療中心(CNSDrugs 1999 Oct;12(4):307-323)提出:治療老年癡呆癥的方法是否有效,一看是否提高膽堿能的傳遞、葡萄糖的代謝和大腦血液流動(CBF),二看是否能阻止由β-淀粉樣蛋白和其他毒性因子引起的神經變性。
  迄今為止在對老年癡呆癥中認知功能缺失及相關的行為異常的治療中,膽堿酯酶抑制劑是最有效的藥物。它能阻止從神經元釋放出來的乙酰膽堿的失活,從而提高刺激煙堿和毒蕈堿受體產生的能力。
      根據膽堿酯酶抑制劑的潛在的和已知的臨床作用,可將其分為三組:(i) 可逆抑制,如他克林,維納克林,多奈哌齊,加蘭他敏(氫溴酸加蘭他敏)等。(ii) 擬可逆抑制,如毒扁豆堿,依斯的明(庚基毒扁豆堿),利凡斯的明等所有氨基甲酸酯類的藥物。(iii) 不可逆抑制,如美曲磷脂(如有活性的代謝物和敵敵畏)。
      (3) 以色列希伯來大學藥理學系哈達薩醫療中心(CNSDrugs 1999 Oct;12(4):307-323)認為:丁酰膽堿酯酶與乙酰膽堿酯酶有相似的結構,但其在咽喉入口處缺少一個陰離子受點,也缺少14個能使咽喉具有活性的芳香族殘基中的6個[19]。
      丁酰膽堿酯酶在肝中被綜合處理后分泌到血漿中。它與乙酰膽堿酯酶都被發現在胃腸道及心臟中以神經膠質細胞的形式存在[24],而且其含量在成人中樞神經系統中,占總量的1-10%。雖然丁酰膽堿酯酶的生理作用還不是很清楚,但是它可能在對一定化學物質的解毒過程中擔任清道夫的角色,因此要限制它不要達到中樞神經系統中的總量。
      對有對照劑控制的選擇抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶實驗獲得的臨床數據進行對比發現前者在治療老年癡呆癥中并沒有對認知功能或者日常生活活動和其他的二級測量數據顯示出更高的作用。
      藥物對神經周圍的作用似乎并不是由于對丁酰膽堿酯酶的抑制,因此不良反應的發生和嚴重度在用可以抑制兩種酶的藥物治療并沒有比在用只可以抑制乙酰膽堿酯酶的治療更明顯。
      2、關于AD治療藥物研究的新突破、新趨勢。
      多年來,AD治療藥物研究中基本上圍繞AchE的研究立題、做試驗,但是由于AchEI存在對延緩進展作用不很明確,不能治愈,也存在一定的不良反應及作用短暫等缺點,因此就必須在研究的著眼點、著力點、研究的靶向、研究的內容上有新思路、新方法,關注藥物研究的新趨勢,取得藥物研究的新突破。
      2002年,英國學者G.G.Ballard在歐洲神經學雜志(2002;47:64(DOI:10.1159/000047952)上發表了題為“阿爾茨海默病治療新突破:雙重膽堿脂酶抑制劑的優勢” 的文章,文中寫到:“膽堿脂酶抑制劑在治療阿爾茨海默病中作用非凡,該類藥大都以選擇性抑制乙酰膽堿脂酶為特點。但是,研究發現,以丁酰膽堿脂酶為靶目標的藥物同樣可以在治療中產生極好的療效。因為,隨著阿爾茨海默病的發展,乙酰膽堿的調整越來越依靠丁酰膽堿的調整。所以,雙重調整抑制形式比選擇性抑制乙酰膽堿脂酶的療效會更好。而且,雙重膽堿脂酶抑制還可以延緩淀粉樣蛋白斑的生成。雙重膽堿酯酶抑制劑的優勢是阿爾茨海默病治療的新突破。
      3、關于阿爾茨海默病治療藥物藥理機制多樣性研究
      多年來,AD治療藥物研究上特別注重對藥物選擇性的研究,但是選擇性高的藥物并沒有看到其更好的耐受性,因此就應當在AD治療藥物研究中重視對藥物機制多樣性的研究。
      阿爾茨海默病治療藥物研究發現,治療AD及其他型癡呆藥品的作用機制是多樣性的。2002年,英國學者Roger Bullock在英國精神病學雜志(2002;180,135-139)上發表了題為“治療阿爾茨海默病及其他類型癡呆的新藥”的文章中寫到:多奈派齊對乙酰膽堿脂酶具有極高的選擇性,普遍認為,這種極高的選擇性可以降低其副作用,但是,從已公開的臨床資料中并沒有看到其更好的耐受性。不可思議的是,阿爾茨海默病患者的乙酰膽堿脂酶數量隨著病情的發展而減低(學者Арендт,1992),丁酰膽堿脂酶的數量反而在增加。丁酰膽堿脂酶的作用目前還未查明,但已明確的是,它是形成淀粉樣蛋白斑的組分之一,可見,它是由活性神經膠質細胞構成。抑制丁酰膽堿脂酶意味著什么,還要等待后續的研究來揭示,但是,利凡斯的明和加蘭他敏兩種藥都有抑制丁酰膽堿脂酶的作用,而多奈派齊則沒有,也就是說,治療阿爾茨海默病及其他類型癡呆藥品的作用機制是多樣性的。AchEI類藥物均有劑量限制性,副作用大,開發無劑量限制而療效相同的BuchEI是研究的趨勢。
     三、琥珀八氫氨吖啶是長春華洋高科技有限公司的在研重大新藥創制項目,其化學名為9-氨基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫吖啶琥珀酸鹽,通用名經國家藥典委員會批準為琥珀八氫氨吖啶,商品名經國家工商總局授權為神爾洋。
      長春華洋高科技有限公司2002年3月立項研發,到2005年6月完成了臨床前研究并向國家食品藥品監督管理局(SFDA)申請臨床研究,SFDA藥品審評中心2005年12月20日在北京召開了琥珀八氫氨吖啶的新藥審評專家咨詢會,2006年6月已完成國家藥審中心1補通知中提出的有關藥學、藥理機制、一般藥理等方面的補充資料,200年8月完成了進行注射給藥大劑量長期毒性補充試驗及毒代動力學試驗,2007年11月獲得國家食品藥品監督管理局正式批準進入臨床實驗,2008年4--9月完成I期臨床試驗并已于10月上報藥審中心。

      琥珀八氫氨吖啶擁有自主知識產權,是長春華洋高科技有限公司自有發明專利《吖啶衍生物及其應用》(發明專利證書號:ZL03104541.3)的首度研發的原始創新的化學1類新藥,它的主要創新點在于:一是用途創新:經查新檢索確認,琥珀八氫氨吖啶是未在國內外上市的防治老年性癡呆(AD)、血管性癡呆(VD)的創新藥物,它的二度開發將是治療青少年注意力分散綜合癥的新藥研究;二是結構創新:琥珀八氫氨吖啶是一種全新的化合物,與現有的乙酰膽堿酯酶抑制劑結構均不同;三是技術創新:該化合物的合成是全新的化學反應過程,經查新檢索,未見有國內外文獻報道,工藝技術屬首創;該化合物化學合成工藝路線短,整個過程都在常壓和150℃下進行,反應條件溫和,廢液回收循環使用,易于“三廢”處理,符合國家環保政策;四是機制創新:琥珀八氫氨吖啶既是乙酰膽堿酯酶抑制劑,又是丁酰膽堿酯酶抑制劑,具有防止ß淀粉樣蛋白的產生、沉積的作用,是具有多重藥理機制的雙重膽堿酯酶抑制劑。
      長春華洋高科技有限公司委托吉林大學分子酶學工程教育部重點試驗室進行的體外試驗證實:琥珀八氫氨吖啶對乙酰膽堿酯酶及丁酰膽堿酯酶均表現出較強的抑制能力。 通過體外人的肝毒性實驗,其肝毒性較他克林低6.4倍至20倍。
      琥珀八氫氨吖啶對丁酰膽堿酯酶抑制作用遠強于對乙酰膽堿酯酶的抑制作用,它還具有防止ß淀粉樣蛋白的產生和沉積的作用,因而它是具有多重藥理作用機制的雙重膽堿酯酶抑制劑,體現了阿爾茨海默病治療藥物研發的新趨勢,預期臨床研究成功,將可能是AD治療藥物研究上取得的新突破,臨床前試驗表明琥珀八氫氨吖啶同醫藥市場現有的藥物相比具有低毒,高生物活性、能較好的穿透血腦屏障,工藝先進、成本低等優勢,不但填補了國內空白,該項目在世界上也居領先水平,因此它具有無限廣闊的研發前景。



 
>> 更多信息  
版權所有:長春華洋高科技有限公司 吉ICP經030002
設計制作:南北科技 ICP:吉ICP備06000557號

吉公網安備 22010402000249號



陕西快乐10分胆拖中奖规则